Иллюстрация из манги «Навсикая из Долины ветров» Хаяо Миядзаки
Вслед за штаммом «Дельта» России уже грозит «Лямбда». Производители в некоторой растерянности говорят о понижающейся эффективности вакцин против новых штаммов. Призывают ревакцинироваться.
Как и почему появляются новые штаммы и чем реально может помочь вакцина, рассказал в интервью ИА Красная Весна полковник медицинской службы в отставке Михаил Супотницкий.
Супотницкий — российский микробиолог, изобретатель, автор книг и статей по истории эпидемий чумы и других особо опасных инфекций, истории разработки и применения химического и биологического оружия.
Микроскоп, лаборатория, диагностика
Изображение: Herney, pixabay, cc0
ИА Красная Весна: Что стало известно о коронавирусе с момента его появления?
Михаил Супотницкий: О коронавирусах и до этой пандемии знали много. Механизмы заражения, патогенез болезни, природные резервуары, иммунология, генетика, таксономия, возможности генетической модификации, изучались ранее и всесторонне. Интерес к коронавирусам проявлялся не только со стороны медицины, но и ветеринарии, так как коронавирусные инфекции представляют большую проблему для животноводства.
SARS-CoV-2, вызвавший катастрофическую пандемию, для современной эпидемиологии, генетики и иммунологии — это опережающий объект исследования, в его изучение вкладывается много усилий ученых во всем мире, используются ранее не существовавшие научные методы и технологии, полученные результаты публикуются. И их можно распространять на все коронавирусное семейство.
Нынешняя пандемия станет мощным толчком к развитию эпидемиологии и смежных с ней наук. На мой взгляд, основные научные результаты будут получены в области механизмов образования новых вариантов вируса, инфицирования человека, патогенеза вызываемой вирусом болезни, предупреждении и лечении коронавирусных инфекций. Накопленный опыт можно будет использовать для противодействия следующим эпидемиям и пандемиям.
ИА Красная Весна: Что еще предстоит понять?
Супотницкий: Прежде всего, как предотвращать и противодействовать таким пандемиям в условиях глобализации, алчности Большой Фармы, усилий наднациональных структур использовать пандемию для подминания под себя национальных суверенитетов. Нельзя полностью прекратить передвижение огромных масс людей, надеть на всех медицинские маски, всех одновременно провакцинировать и исключить негосударственную мотивацию чиновников. Судя по тому, что началась третья волна пандемии, борьба с первыми двумя оказалась не очень эффективной, она не дала тех знаний, которые предотвратили бы третью волну, не предотвратят они и четвертую.
ИА Красная Весна: Так что сейчас происходит?
Супотницкий: Происходит смена доминирующих линий SARS-CoV-2. В течение первой волны, первых примерно восьми месяцев устойчивой передачи вируса от человека к человеку генетическое разнообразие SARS-CoV-2 оставалось относительно низким, мутации накапливались, но скачка в изменении свойств вируса, влияющих на ход пандемического процесса не было. Коронавирусы совершают меньше мутаций, чем большинство РНК-вирусов. Такое возможно потому, что они кодируют фермент, исправляющий некоторые ошибки, сделанные во время репликации, так называемую корректирующую экзорибонуклеазу.
Фрагмент петли шпильки мРНК
Именно ее участие в цикле размножения SARS-CoV-2 создало у разработчиков вакцин иллюзию возможности их создания на основе одной относительно консервативной последовательности S-белка (ее субъединицы), которая будет генерировать иммунную защиту от всех циркулирующих вариантов. Может быть в эксперименте в лабораторных условиях так оно и было бы, но реалии оказались недооцененными.
Вирус охватил почти всю планету с населением в 7,8 миллиарда человек, демонстрирующем огромный экологический и генетический полиморфизм, появились условия для естественного отбора из миллионов случайных мутантов наиболее приспособленных.
В конце 2020 г. и в начале 2021 г. ситуация начала усложняться. То, что ожидали в первые месяцы эпидемии, стало происходить тогда, когда было сделано многое для ее прекращения: были опробованы локдауны, начаты первые эксперименты с вакцинацией и лечением плазмой реконвалесцентов (больных в стадии выздоровления — прим. ИА Красная Весна), введены социальная дистанция, масочный режим и пр. Пандемия ответила изменением эволюционной траектории SARS-CoV-2 сразу по многим направлениям.
В организме иммунодефицитных больных (рак, лейкоз и др.) в отсутствие селективного давления со стороны иммунной системы, создаются условия для размножения мутантов. Появились отдельные штаммы, имеющие сочетание редких и невозможных в иных условиях мутаций. Естественному отбору было из чего выбирать. Один за другим стали появляться и стремительно захватывать страны и континенты новые варианты вируса: в Великобритании (B.1.1.7), Южной Африке (B.1.351), Бразилии (P.1), Индии (B.1.617) — это линии SARS-CoV-2, с более высокой эффективностью передачи. Они и вызвали вторую волну эпидемии.
Я приведу вам пример из зарубежной практики. На то, что среди хронических больных происходит формирование новых штаммов SARS-CoV-2 в июне 2020 г. первым обратил внимание Равиндра Гупта (Ravindra Gupta), вирусолог из Кембриджского университета, узнав о больном раком, который месяц назад поступил в местную больницу с COVID-19 и все еще выделял вирус.
Онкология: новые подходы к лечению
Изображение: youtube.com
Пациент проходил лечение от рецидива лимфомы, и ему давали ритуксимаб, препарат, разрушающий В-клетки, вырабатывающие антитела. Из-за иммуносупрессивной терапии ему было трудно избавиться от инфекции SARS-CoV-2. Гупта, изучающий механизмы возникновения устойчивости к лекарствам от ВИЧ, заинтересовался этим случаем и помог лечить пациента, но тот умер в августе того же года, через 101 сутки после постановки диагноза COVID-19, несмотря на то, что ему давали противовирусный препарат ремдесивир и провели два цикла терапии плазмой выздоровевших пациентов, содержащей антитела против коронавируса.
Гупта изучил последовательности генома коронавируса, заразившего пациента, и обнаружил, что заражающий штамм SARS-CoV-2, отнесенный к линии 20B, и несущий вариант шипа с опасной мутацией D614G, придающей вирусу более высокую эффективность передачи, приобрел еще несколько мутаций, помогавших вирусу ускользать от специфических антител.
Хронология событий, приведших к накоплению мутаций, была следующей. После двух курсов ремдесивира в течение первых 57 суток пребывания больного в стационаре, в общей структуре вирусной популяции не было качественных изменений. Такие изменения в вирусной популяции произошли после терапии плазмой выздоравливающих пациентов. Появился доминирующий вирусный штамм, содержащий замену D796H в субъединице S2 и делеция (ΔH69/ΔV70) в S1 N-концевом домене белка-шипа (делеции — хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы — прим. ИА Красная Весна).
По мере того, как концентрация сывороточных антител в крови пациента снижалась, также снижалась частота обнаружения вирусов с генотипом ускользания от антител. В условиях in vitro (в пробирке) двойной мутант с шипами, несущий ΔH69/ΔV70 и D796H, обладал умеренно сниженной чувствительностью к плазме выздоравливающих, сохраняя при этом уровни инфекционности, аналогичные вирусу дикого типа.
Мутант только с делецией шипа ΔH69/ΔV70 имел в два раза более высокий уровень инфекционности, чем SARS-CoV-2 дикого типа, что, возможно, компенсировало понижающую инфекционность вируса мутацией D796H. Эти данные демонстрируют сильный отбор SARS-CoV-2 во время терапии плазмой выздоравливающих, приводящий к появлению вариантов вируса с пониженной чувствительностью к нейтрализующим антителам у лиц с ослабленным иммунитетом.
В связи с этими находками были предприняты попытки проследить появление весьма опасной линии B.1.1.7, вызвавшей ужесточение мер контроля над коронавирусом сначала в Великобритании, затем в других странах Европы. Вирус привлек внимание ученых, поскольку был обнаружен во время вспышки COVID-19 в графстве Кент в Англии, развивавшейся быстрее, чем обычно. Анализ его генома показал, что он накопил множество мутаций, приведших к 17 изменениям в аминокислотах белков вируса, восемь из которых — в критически важном спайковом белке.
Мутаций оказалось слишком много, чтобы накопиться при нормальных эволюционных обстоятельствах. Среди них, как минимум, три особо тревожных. Одна из них — 69–70del, делеция, которую Равиндра Гупта обнаружил у иммунитет-преодолевающего вируса, выделенного от пациента в Кембридже. Обычно SARS-CoV-2 приобретает только одну-две мутации в месяц. И вариант B.1.1.7 вернулся к этому темпу образования мутаций, но когда он начал распространятся за пределами графства Кент, это позволило предположить, что он уже прошел длительный этап эволюции у хронически инфицированного пациента, который затем передал вирус другим пациентам на поздней стадии своего заражения.
Иллюстрация из манга «Навсикая из Долины ветров» Хаяо Миядзаки
Внутрибольничная эволюция SARS-CoV-2 была обнаружена, по крайней мере, еще у трех человек с затяжной инфекцией из-за нарушения иммунитета в результате терапии гематологических злокачественных новообразований или аутоиммунитета. У них была активная инфекция SARS-CoV-2 в среднем 115 суток, прежде чем она исчезла или пациенты скончались от COVID-19.
Каждый пациент прошел, по крайней мере, один курс лечения плазмой выздоравливающих (внутривенное переливание плазмы крови от донора, выздоровевшего от COVID-19) и/или терапию моноклональными антителами. Некоторые из иммунодефицитных пациентов выделяли высокие титры SARS-CoV-2 во время выписки из больницы или перед смертью, что указывает на возможность дальнейшей передачи инфекции по цепочке. Варианты SARS-CoV-2 от двух из этих пациентов имели до пятикратного снижения чувствительности к нейтрализации плазмой выздоравливающих. Но это случаи, описанные в научных журналах, сколько их в реальности, никто не знает. Так что в следующих волнах пандемии будет много сюрпризов.
Третья волна уже отличается от второй тем, что доминирующее положение постепенно занимают штаммы SARS-CoV-2, способные преодолевать популяционный иммунитет, накопленный во время предыдущих волн пандемии и вакцинаций населения. Знаковыми для нее стали иммунитет-преодолевающие линии Delta (B.1.617.2.) и Epsilon (B.1.427/B.1.429), при том, что в циркуляции остались линии второй волны. По мнению некоторых исследователей, на третью, и возможно, четвертую волны пандемии драйверными мутациями будут мутации, определяющие устойчивость к терапевтическим антителам и иммунным ответам хозяина. Вводимые в глобальном масштабе меры сдерживания передачи SARS-CoV-2 оказались неадекватными реальным механизмам пандемии.
Продолжение следует